Les activités de recherche du laboratoire de Rémi Quirion se regroupent sous quatre grands thèmes.

Le financement du laboratoire provient pour l’essentiel de trois subventions des IRSC et de l’appui financier supplémentaire de la Société Alzheimer du Canada et de sociétés privées.

1 – Organisation fonctionnelle du système cholinergique et portée potentielle de son dysfonctionnement dans le vieillissement et la démence de type Alzheimer

Le laboratoire de Rémi Quirion cherche à mettre en évidence des liens entre des phénotypes clés (amyloïdes, protéine tau et pertes cholinergiques) du cerveau atteint par la maladie d’Alzheimer.
Les projets en cours comprennent notamment les études suivantes.

1) Le rôle des autorécepteurs muscariniques de type M2 dans l’apprentissage et la mémoire, en particulier les mécanismes d’action pour inverser les déficits cognitifs chez les animaux présentant des troubles mnésiques (puces à ADN, dialyse in vivo et comportements). Le laboratoire explore également les propriétés trophiques neuroprotectrices de la nicotine et des récepteurs nicotiniques dans le vieillissement.

2) L’usage potentiel de facteurs trophiques, notamment le NGF et l’IGF 1 (et de certaines chimiokines) pour inhiber les pertes neuronales et le dysfonctionnement cholinergique observés dans le vieillissement et la démence. L’attention se concentre actuellement sur les voies de signalisation intracellulaires (kinase akt et facteurs de transcription) qui sont à l’origine de ces activités neuroprotectrices neuromodulatrices (cultures cellulaires, techniques moléculaires et mise au point de médicaments).

3) Les effets neuroprotecteurs (et leurs mécanismes d’action) de certains produits naturels, et leur utilité potentielle dans le traitement de la démence. Le laboratoire s’intéresse actuellement à divers polyphénols présents dans le thé (catéchines) et le vin rouge (resvératrol). L’objectif ultime est de découvrir de nouvelles approches thérapeutiques pour traiter ou prévenir les troubles mnésiques associés au vieillissement.

4) Les changements moléculaires qui se produisent dans l’hippocampe en réponse aux mutations du précurseur de la protéine amyloïde et des présénilines associées à la maladie d’Alzheimer (approches protéomiques, notamment l’électrophorèse unidimensionnelle et bidimensionnelle et la spectrométrie de masse). Le laboratoire s’intéresse particulièrement aux changements protéomiques qui commencent longtemps avant le début des troubles mnésiques et de la formation des plaques. Nous espérons identifier des biomarqueurs moléculaires de la maladie d’Alzheimer qui pourront servir au diagnostic et au pronostic de la maladie.

2 – Compréhension du rôle des divers sous types de récepteurs du neuropeptide Y (NPY) dans la médiation d’une large gamme d’effets centraux induits par ce neuropeptide

Parmi les stimulants de l’ingestion alimentaire et les inhibiteurs de la pulsion sexuelle caractérisés jusqu’ici, le NPY compte comme l’un des plus puissants. Les travaux du laboratoire de Rémi Quirion sur le NPY ont pour objet de mieux définir les caractéristiques moléculaires uniques de chacun des cinq sous types de récepteurs du NPY au moyen de la mutagenèse dirigée, des essais in vitro, des cultures cellulaires primaires, etc. Ils visent particulièrement à établir le profil respectif d’internalisation et de recyclage de chaque sous-type de récepteur du NPY ainsi que l’existence éventuelle d’homodimères et d’hétérodimères qui pourraient expliquer des profils de récepteurs uniques qui n'ont pas encore été clonés. Sur un plan plus fonctionnel, le laboratoire se penche sur le rôle présumé du NPY et de ses homologues dans les paradigmes de l'apprentissage et de la mémoire et dans les mouvements de l’humeur, notamment du sous type Y2. Il étudie, à titre comparatif, un autre neuropeptide récemment caractérisé, la nociceptine. L’objectif est de mettre au point, pour les maladies liées au système nerveux central (SNC), de nouveaux traitements basés sur la pharmacologie du récepteur du neuropeptide NPY.

3 – Compréhension du mécanisme d’action et de la pharmacologie du peptide relié au gène de la calcitonine (CGRP) ainsi que de son rôle dans la douleur

Il y a déjà plusieurs années, nous avons été les premiers à évoquer l’existence possible de multiples sous types de récepteurs du CGRP. Il est maintenant établi que le sous type de récepteur classé comme le récepteur CGRP1 est unique au sein de la famille des RCPG de la rhodopsine. Il est en effet composé d’une protéine à sept domaines transmembranaires, la protéine CRLR, et d’une protéine chaperon appelée RAMP. La CRLR n’est pas fonctionnelle seule et elle doit être coexprimée avec la RAMP1 pour que soit créé un récepteur actif du CGRP. En présence de la RAMP2, la protéine CRLR produit un récepteur de l’adrénomédulline, autre membre de la famille des peptides CGRP. Cependant, le sous type de récepteur CGRP2 que nous avons proposé il y a plus de dix ans n’a pas encore été cloné, ce qui est vraisemblablement le cas d’autres sous types.

L’un des principaux objectifs de la présente proposition est donc le clonage de ces récepteurs uniques du CGRP au moyen de lignées cellulaires enrichies et de préparations tissulaires. Le projet vise également à mettre au point, en collaboration avec des chimistes, des agonistes et des antagonistes sélectifs des sous types de récepteurs en vue de mieux définir leurs rôles respectifs dans l’organisme. Au plan fonctionnel, nous étudions le rôle du CGRP et de l’adrénomédulline dans la douleur et la tolérance à l’action antinociceptive des opiacés, la morphine par exemple. Le projet repose sur notre découverte récente portant qu’un antagoniste peptidique, le CGRP8-37, peut empêcher l’apparition d’une tolérance à l’action analgésique de la morphine dans des modèles de douleur aiguë. Les membres du laboratoire cherchent maintenant à établir si cet antagoniste est efficace également dans des modèles de douleur inflammatoire et neuropathique. Ils explorent en outre le rôle du CGRP et de l’adrénomédulline dans l’interaction neuroimmune, mécanisme nouveau qui intervient au sein des mécanismes qui sous tendent la douleur neuropathique et la tolérance à la morphine. S’il réussit, ce projet du laboratoire pourrait mener à l’élaboration d’une nouvelle thérapie d’appoint pour la douleur chronique.

4 – Études relatives à l’hypothèse dite « neurodéveloppementale » de la schizophrénie

Les membres du laboratoire de Rémi Quirion espèrent que ces études jetteront une lumière nouvelle sur l’étiologie de la schizophrénie et des troubles connexes. Ce projet a fait appel à la collaboration de Lalit Srivastava, Ph.D. (Institut Douglas, Université McGill) depuis près de dix ans. Il vise à développer de nouveaux modèles animaux de schizophrénie qui tiennent compte des caractéristiques neurodéveloppementales présumées de la maladie, notamment sa manifestation clinique après le début de la puberté.

L’un des modèles comporte des lésions bilatérales de l’hippocampe ventral chez des animaux nouveau nés qui ont aussi été traités précocement à la phencyclidine (PCP), molécule connue pour les comportements de type psychotique qu’elle produit chez l’humain. Nous cherchons actuellement à découvrir les gènes clés particuliers qui sont régulés par l’effet de ces interventions (puces à ADN, comportements, etc.).

En nous fondant, d’une part, sur l’observation d’une modification de l’expression protéinique au niveau de la membrane plasmique dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes et, d’autre part, sur le fait que les cibles pharmacologiques des traitements médicamenteux de la schizophrénie sont les récepteurs de la membrane plasmique, comme la dopamine D2 et les récepteurs du glutamate, nous avons formulé l’hypothèse qu’une modification de l’expression protéinique et/ou de la translocation des protéines à travers la membrane plasmique dans les cellules corticales préfrontales sous tend cette maladie. Notre laboratoire a mis au point une nouvelle approche protéomique qui permet d’étudier les modifications de l’expression protéinique dans des organites tels que la membrane du plasma. L’objectif de cette étude est de mieux comprendre le déréglement de l’expression protéinique dans la schizophrénie en vue de trouver de nouvelles cibles pharmacologiques et, éventuellement, de développer de nouveaux modèles animaux de la maladie.

Coordonnées

Institut Douglas
Laboratoire de Rémi Quirion
6875 LaSalle Boulevard
Montréal, (Québec) H4H1R3

Tél.: 514 762-3048
Télec. : 514 762-3034

Information générale: veuillez contacter Rémi Quirion
Webmestre: mira_dot_thakur_At_douglas_dot_mcgill_dot_ca