Recherche en neurosciences moléculaires et cellulaires

Quels mécanismes cellulaires sous-tendent la mémoire et la plasticité synaptique? Ces mécanismes sont-ils affectés par les troubles du cerveau comme la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer? Le laboratoire s'intéresse à deux structures cérébrales, l'hippocampe et le septum, qui sont en étroite interaction pour produire des aspects cruciaux de l'apprentissage et de la mémoire. Un nombre croissant d'études indiquent que des modifications pathologiques importantes dans ces structures cérébrales peuvent engendrer les déficits cognitifs observés dans la schizophrénie et la maladie d'Alzheimer.

L'objectif principal du laboratoire de Sylvain Williams, Ph.D., est de comprendre comment interagissent les neurones au sein de ces structures et entre elles, comment ces structures engendrent l'apprentissage et la mémoire dans des conditions normales et comment elles sont affectées dans les pathologies.

À l'aide d'une approche intégrée et pluridisciplinaire, qui fait notamment appel à l'électrophysiologie et à la biologie moléculaire, le laboratoire étudie les phénomènes suivants :

• Les modifications de la transmission et de la plasticité synaptiques qui se produisent dans l'hippocampe et le septum chez des modèles animaux de schizophrénie;
• Comment les interactions synaptiques entre les neurones du septum et les neurones de l'hippocampe peuvent contribuer à l'activité des réseaux et à la plasticité synaptique.

Financement
Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC)
Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG)
Société Alzheimer du Canada
Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression (NARSAD)

Intérêts de recherche

Quelques projets de recherche du laboratoire :

Les modifications de la transmission synaptique dans la schizophrénie

Financement : IRSC, NARSAD, CNRC

Le laboratoire s'intéresse à l'identification des modifications des circuits neuronaux hippocampiques qui sous-tendent les déficits de l'apprentissage et de la mémoire dans la schizophrénie. Il utilise deux modèles de schizophrénie ayant une valeur clinique. Le premier modèle de schizophrénie est celui de l'infection maternelle. L'infection maternelle au cours d'étapes critiques de la grossesse a été associée à une incidence accrue de schizophrénie dans la progéniture. Le laboratoire réplique l'infection prénatale et examine les circuits de l'hippocampe chez les descendants. Fait intéressant, on observe dans ce modèle un grand nombre de modifications importantes des circuits hippocampiques. La compréhension des changements subtils qui se produisent dans la transmission synaptique aidera à établir comment les facteurs environnementaux affectent l'évolution neurologique qui mène aux dysfonctions cognitives caractérisant la schizophrénie.

Le second modèle, élaboré en collaboration avec Lalit Srivastava, Ph.D., est une souche murine qui présente une mutation naturelle d'un gène, la dysbindine-1, l'un des rares gènes reconnus pour leur relation significative avec le risque accru de schizophrénie. On sait que le produit de ce gène, la dysbindine, est réduit dans la région hippocampique dans la schizophrénie. Nous pensons que la dysbindine peut jouer un rôle dans la libération du glutamate, un neurotransmetteur. L'objet de la recherche est de définir le rôle de la dysbindine dans la libération du neurotransmetteur et dans la plasticité synaptique et d'établir comment une modification de cette protéine importante contribue à la perte de la mémoire qu'on observe dans la schizophrénie.

Analyse électrophysiologique et moléculaire des neurones glutaminergiques du septum récemment décrits et de leur rôle modulateur sur l'activité hippocampique

Financement : IRSC, CNRC

On sait que l'aire septale joue un grand rôle modulateur sur l'activité de l'hippocampe et qu'elle aide à créer les conditions nécessaires à l'apprentissage et à la mémoire. Depuis des années, l'aire septale soulève la curiosité et l'intérêt des scientifiques en raison de son rôle important dans la mémoire et de son exceptionnelle vulnérabilité dans la maladie d'Alzheimer. Jusqu'ici, on pensait que les neurones GABAergiques et cholinergiques du septum étaient les types cellulaires modulant l'activité de l'hippocampe. Or nous avons récemment mis en évidence dans le septum un troisième type de neurones qui se projettent vers l'hippocampe et utilisent le glutamate comme neurotransmetteur. Le laboratoire explore donc ces nouveaux neurones glutaminergiques du septum et leur modulation des neurones GABAergiques et pyramidaux de l'hippocampe. Pour établir le rôle fonctionnel des neurones glutaminergiques, le laboratoire a développé une nouvelle préparation in vitro complète qui permet de préserver à la fois le septum et l'hippocampe ainsi que toutes les connexions entre ces deux structures.

L'étude ouvrira une nouvelle perspective sur les interactions septo-hippocampiques dans la santé et dans la pathologie.

Techniques

Le laboratoire utilise une combinaison de techniques :
l'électrophysiologie (patch-clamp et enregistrements de champs), la biologie moléculaire et les techniques d'imagerie.

Le laboratoire a développé un large éventail de méthodes, notamment la RT-PCR unicellulaire, qui peut mettre en évidence simultanément divers marqueurs mRNA dans des neurones enregistrés par patch-clamp.

En plus des coupes du cerveau d'usage courant, le laboratoire a aussi élaboré une préparation in vitro complète du septum et de l'hippocampe, qui permet l'exploration in vitro des interactions septo-hippocampiques.

Le laboratoire recourt aussi aux cultures cellulaires, par exemple des cultures de neurones du septum sur des îlots d'astrocytes, pour explorer les mécanismes qui sous-tendent la libération et la modulation des neurotransmetteurs à partir de neurones uniques.
Enfin, le laboratoire met aussi en œuvre des techniques plus courantes comme l'immunohistochimie et l'hybridation in situ dans les tissus cérébraux pour visualiser l'expression respective des protéines et du mRNA.

Membres

Sylvain Williams, Ph.D., chercheur principal

Marc Danik, Ph.D., chercheur associé
danmar_At_douglas_dot_mcgill_dot_ca
Projet de recherche: Étude du rôle de la cotransmission dans les neurones du septum par les voies de la biologie moléculaire, de l’himmunocytochimie et de la RT-PCR unicellulaire.

Frédéric Manseau, Ph.D., stagiaire post-doctoral
frederic_dot_manseau_At_douglas_dot_mcgill_dot_ca
Projet de recherche: Identification des interactions septum-hippocampe par les techniques de l’électrophysiologie, de l’imagerie du calcium et de la biologie moléculaire.

Romain Goutany, Ph.D., stagiaire post-doctoral
Projet de recherche: Identification des mécanismes de modification des oscillations du réseau septum-hippocampe chez des modèles animaux de schizophrénie.

Germaine Lowe, étudiante M.Sc., Département de Neurologie, Université McGill
germaine_dot_lowe_At_douglas_dot_mcgill_dot_ca
Projet de recherche: Examen des circuits de l’hippocampe dans un modèle d’infection prénatale de schizophrénie.

Carey Huh, étudiante M.Sc., Département de Neurologie, Université McGill
youlimh_At_hotmail_dot_com
Projet de recherche: Exploration du mécanisme qui sous-tend la libération du glutamate dans les neurones glutaminergiques du septum récemment décrits.